Contributeurs: Leila el kebriti

 français   Dernière modification le: 03/04/17 - Crée le: 03/04/17

Schéma des étapes de la formation d'un autophagosome.

Les mitochondries se font manger !

L’autophagie (du grec auto : « soi-même », et phagie: « manger »), est un processus de dégradation par lequel des éléments contenus à l'intérieur de la cellule (dans le cytoplasme) sont dégradés et recyclés. La cellule digère une partie de ses constituants, ce qui reviendrait à l'échelle humaine à manger certains de ses organes (cannibalisme).

L'autophagie se déroule en trois étapes. Tout d'abord, il se forme dans le cytoplasme de la cellule, un bout de membrane appelé phagophore. Ensuite, cette membrane s'allonge et se referme pour former une vésicule appelée autophagosome dans laquelle les éléments du cytoplasme à dégrader sont piégés. Pour finir, les autophagosomes fusionnent avec d'autres vésicules appelées lysosomes (formant ainsi les autophagolysosomes) qui contiennent des enzymes permettant la dégradation du contenu.

Ce processus se produit à l’état basal dans toutes les cellules pour fournir des nutriments à la cellule mais aussi de façon plus spécifique lorsqu’un composant de la cellule est endommagé. Par exemple, lorsque les mitochondries sont endommagées elles sont éliminées par le mécanisme de mitophagie.

Schéma d'une mitochondrie

Les mitochondries (du grec mito = "filament" et chondries = "grain") sont des organites de forme ovoïde présents dans le cytoplasme des cellules qui ont un rôle de production d’énergie. Elles transforment le glucose (sucre) en ATP (adénosine triphosphate), qui est utilisé par la cellule comme énergie pour alimenter les processus cellulaires.

Leur morphologie change en réponse aux modifications de l'environnement et aux exigences de la différenciation cellulaire. Ainsi, on parle de processus de fission, la mitochondrie va se couper en deux et donc devenir ronde entraînant une augmentation de production de l’ATP. Et on parle de processus de fusion, la mitochondrie va fusionner et redevenir ovoïde entraînant une diminution de la production d’ATP. Une fine balance entre ces processus opposés maintient la forme appropriée, la taille et le nombre des mitochondries.

La production d’énergie via les mitochondries les endommage au cours du temps. Pour que la cellule puisse survivre à ces dommages, elle va les éliminer grâce à la mitophagie. La fission sert d’étape préliminaire à l’élimination des mitochondries par mitophagie afin de supprimer les organelles vieilles, usagées et potentiellement dangereuses. Lorsque les mitochondries sont endommagées, elles produisent plus de radicaux libres (molécules toxiques pour la cellule) que d’ATP, ce qui se traduit par un stress oxydatif.

Le cancer et la mitophagie

Le cancer est une maladie redoutée, souvent perçue comme « la pire des maladies ». En France, les cancers représentent la première cause de mortalité chez les hommes et la deuxième chez les femmes après les maladies cardiovasculaires. De nos jours, de plus en plus de gens reçoivent un diagnostic de cancer, mais heureusement, bon nombre en guérissent.

Un cancer (ou tumeur maligne) est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Au fil de leurs multiplications successives, certaines cellules cancéreuses peuvent acquérir la capacité de s’échapper de leur tissu d’origine. Via les vaisseaux sanguins ou lymphatiques, elles peuvent alors coloniser d’autres organes et y fonder des cancers secondaires, appelés métastases.

L'importance de l'induction de la mitophagie est critique pour le début et la progression de la carcinogenèse. Alors que la tumorigenèse repose sur l’inhibition de la mitophagie, à l’inverse la progression de la tumeur repose sur la présence de la mitophagie. Différentes protéines sont impliquées dans le rôle contradictoire de la mitophagie dans la carcinogénèse :

  • PINK1 est une protéine nécessaire au maintien de la morphologie et du fonctionnement de la mitochondrie et est la première protéine impliquée dans la mitophagie. Une suppression de PINK1, qui est importante pour le maintien du cycle cellulaire, est associée à la tumorigénese.
  • PARKIN est une enzyme qui joue un rôle dans la machinerie cellulaire qui dégrade les protéines ou organites non nécessaires (endommagées ou en excès). Les souris qui n’ont pas Parkin ont des tumeurs hépatiques spontanées, alors que divers modèles cellulaires présentent une tumorigenèse accrue. Cela suggère que PARKIN peut être un gène suppresseur de tumeur.
  • KRAS est un proto-oncogène qui est muté dans de nombreux types de cancers (poumon, colorectale et pancréatique). L’équipe de Yoon ont montré sur des cellules mutées KRAS que l’inhibition de l’autophagie entraine un retour à la normal de la fonction mitochondriale. Dans les tumeurs mutées pour KRAS, la mitophagie augmente la tumorigénése

Mitophagie et cible thérapeutique

Cibler les mitochondries et stimuler les voies mitochondriales de l'apoptose (mort de la cellule) sont considéré comme une stratégie prometteuse dans le traitement anti-cancer.

La mitophagie, d'une part, peut faciliter la survie par l'adaptation au stress, et d’une autre part, la mort cellulaire en raison de la suppression excessive des mitochondries. Par conséquent, en ciblant les voies de mitophagie ont pourrait affecter l'équilibre entre la tumorigenèse et la mort cellulaire. Ainsi, les inhibiteurs et les inducteurs de la mitophagie peuvent être tout aussi efficaces dans le traitement anti-cancer en fonction du type de la tumeur.

Par exemple, la stimulation de la mitophagie par la thérapie des ultrasons de faible intensité en présence de la curcumine a entrainé une mort des cellules cancéreuses. Dans d’autres cas, cibler la mitophagie améliore l'effet des médicaments anticancéreux. Par exemple, l’inhibition de PINK1 dans des cellules cancéreuses les rend plus sensibles à la chimiothérapie.

Se faire manger ou pas ? Telle est la question…

La dérégulation de la mitophagie est étroitement liée au développement et à la progression du cancer. Ainsi, l’élucidation des mécanismes régissant la mitophagie est une promesse pour de nouvelles interventions anticancéreuses.