Contributeurs: Emilie, Edwige Berthelot, Vincent Bonhomme, Wayebi

 français   Dernière modification le: 31/03/17 - Crée le: 31/03/17


Set8 et ses fonctions paradoxales dans le cancer

par Wayebi

Vous êtes sur la version de travail d'un article en brouillon. Quand vous serez prêt.e.s, vous pouvez la proposer à la révision en apposant {{Révision?}} dans l'article.
Contributeurs : Edwige Berthelot, Emilie, Vincent Bonhomme, Wayebi · Éditeur : Vincent Bonhomme (d · c · b)
Date création : 31 mars 2017 · Date révision : ?date_rev · Version révision : ?id_rev
Lien court : https://shakepeers.org?curid=969


La cellule est l’unité biologique et fonctionnelle fondamentale de tous les êtres vivants. Chaque cellule se développe et meurt de façon programmée, tout en ayant un rôle précis.

C’est une petite entreprise qui dispose de tout ce dont elle a besoin pour se développer, qui a ses propres systèmes de fabrication, de transport, de communication et tout cela contenu dans l'ADN, un support commun aux organismes.

Dans le cas normal, dès qu’il y a des anomalies, des processus de réparations sont mis en place pour réparer les déficiences.

Mais dans d’autres cas, une cellule normale altérée par un certain nombre d'anomalies (qu’on appelle aussi mutations), qui ne sont pas réparées par les processus habituels, devient anormale et, si elle n'est pas détruite, se multiplie pour former une tumeur, c'est le cancer.

Chromatine, Set8 & cancer

L'ADN est organisé sous forme de chromatine pour être maintenu au sein du noyau cellulaire. La chromatine, avec pour unité le nucléosome, est comme ensemble de fil enroulé autour de bobines. Le nucléosome est constitué du fil qui est l'ADN et la bobine est un octamère d’histones (2 copies de H2A, H2B, H3 et H4) [1].

Les histones sont des petites protéines (petites molécules exécutant les fonctions dans les cellules) basiques à pH positif ce qui permet une interaction forte avec l’ADN qui lui est à pH négatif.

Cependant, l’ADN doit rester lâche et accessible à l’ensemble des machineries moléculaires de transcription, réplication et réparation.

Chaque histone est caractérisée par une extrémité N-terminale non structurée dépassant du nucléosome. Cette extrémité N-terminale est sujette à des modifications qui participent à la régulation de la structure de la chromatine et sont indispensables pour la régulation de tous les processus biologiques impliquant l’ADN comme matrice.

La méthylation de la lysine 20 de l’histone H4 (H4K20me) est l’une de ces modifications. La protéine Set8 est l’unique enzyme méthyltransférase (c'est une protéine qui transfert un groupement méthyl d'une protéine donneur à une protéine accepteur) connue à ce jour pour déposer sur la lysine 20 de l’histone H4 un groupement CH3 (méthyl), générant ainsi la marque H4K20me1. Cette marque étant présente sur la chromatine active, pourrait donc être associée à la régulation transcriptionnelle des gènes.[2]

a) Cas normal

L’enzyme Set8 à l’origine de cette marque est essentielle au cours du développement des organismes multicellulaires. En effet, les embryons manquant de cette enzyme meurent à un stade précoce , suggérant que Set8 joue un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire et le maintien de la stabilité du génome des organismes. [3]

Plusieurs études faites sur cette enzyme notamment par Abbas[4], Beck [5], & Tardat [6] sur des modèles cellulaires nous éclairent un peu plus sur le fonctionnement et surtout la dégradation de Set8. De part son rôle, et pour éviter une quelconque dérégulation, la dégradation et la régulation de l'expression de cette protéine est strictement contrôlée le long de la vie cellulaire.

L'inhibition de l’expression de Set8 dans des modèles animaux et cellulaires impacte sur des processus biologiques tels que la prolifération et la régulation cellulaire. Des centaines de gènes impliqués dans ces processus biologiques sont des cibles directes de Set8.

Mécanisme transcription.png.jpg

Set8 peut jouer un rôle positif ou négatif sur ces gènes. Si son expression est augmentée, elle va jouer un rôle de répresseur de la transcription du gène (et parfois, la surexpression de Set8 active l'expression de certains gènes). La transcription est la copie d'une molécule d'ADN en une molécule d'ARN pour ensuite être transformée en protéines. La régulation de la transcription dépend donc entre autre de la régulation de notre protéine.

b) cas pathologique

Dans d'autres cas dits pathologiques, il arrive que l’enzyme Set8 ne soit pas dégradée ou surexprimée et donc active plus que nécessaire la transcription de certains gènes. Elle peut agir elle-même comme oncogène (gène ou protéine augmentant anormalement la prolifération cellulaire).

Cette enzyme peut aussi, de manière surprenante, inactiver l'expression de certains gènes en rendant inaccessible certaines régions de l'ADN conduisant à une hyperactivité cellulaire et causant ainsi la formation de tumeurs.

Notons que la surexpression de Set8, est un facteur de mauvais pronostic dans de nombreux cancers (rein, myélome, lymphome).

La lutte contre le cancer passe nécessairement par le rééquilibrage du fonctionnement cellulaire. L’inhibition par des composés chimiques de cette enzyme, pourrait déboucher dans un futur proche vers de nouvelles approches thérapeutiques.

References

  1. • Luger, K., Mader, A.W., Richmond, R.K., Sargent, D.F., and Richmond, T.J. (1997). Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 18: 251–260.
  2. • Karachentsev, D., Sarma, K., Reinberg, D., & Steward, R. (2005). PR-Set7-dependent methylation of histone H4 Lys 20 functions in repression of gene expression and is essential for mitosis. Genes & Development, 19(4), 431–435. http://doi.org/10.1101/gad.1263005
  3. • Oda, H., Okamoto, I., Murphy, N., Chu, J., Price, S. M., Shen, M. M., Reinberg, D. (2009). Monomethylation of Histone H4-Lysine 20 Is Involved in Chromosome Structure and Stability and Is Essential for Mouse Development. Molecular and Cellular Biology, 29(8), 2278–2295.
  4. Abbas T, Shibata E, Park J, Jha S, Karnani N, Dutta A. (2010). CRL4 (Cdt2) regulates cell proliferation and histone gene expression by targeting PR-Set7/Set8 for degradation. Mol Cell. 40(1):9-21. doi: 10.1016/j.molcel.2010.09.014. PubMed PMID: 20932471
  5. Beck DB, Oda H, Shen SS, Reinberg D. PR-Set7 and H4K20me1: at the crossroads of genome integrity, cell cycle, chromosome condensation, and transcription. Genes Dev. 2012 Feb 15; 26(4):325-37. doi: 10.1101/gad.177444.111. Review. PubMed PMID: 22345514; PubMed Central PMCID: PMC3289880.
  6. Tardat Tardat M, Brustel J, Kirsh O, Lefevbre C, Callanan M, Sardet C, Julien E. (2010).The histone H4 Lys 20 methyltransferase PR-Set7 regulates replication origins in mammalian cells. Nat Cell Biol. 12(11):1086-93. doi: 10.1038/ncb2113. PubMed PMID: 20953199.