Contributeurs: Arthur Escalas, Vincent Bonhomme, Emilie, Edwige Berthelot, Wayebi

 français   Dernière modification le: 02/10/17 - Crée le: 31/03/17


Set8 et ses fonctions paradoxales dans le cancer

par Wayebi

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Contributeurs : Arthur Escalas, Edwige Berthelot, Emilie, Vincent Bonhomme, Wayebi · Éditeur : Vincent Bonhomme (d · c · b)
Création : 31 mars 2017 · Révision : 25 avril 2017 · Rev0 → Revactuel
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La cellule est l’unité biologique et fonctionnelle fondamentale de tous les êtres vivants. Chaque cellule se développe et meurt de façon programmée, tout en ayant un rôle précis.

C’est une petite entreprise qui dispose de tout ce dont elle a besoin pour se développer, qui a ses propres systèmes de fabrication, de transport, de communication et tout cela contenu dans l'ADN, un support de l'information génétique commun aux organismes. La transcription est la copie d'une molécule d'ADN en une molécule d'ARN pour ensuite être transformée en protéines. La régulation de la transcription dépend donc entre autre de la régulation de notre protéine.

Dans une cellule en bonne santé, dès qu'il y a une ou plusieurs mutations, il y a des processus de réparations de l'ADN permettant de réparer celui-ci. La mutation est une modification irréversible de la séquence de l'ADN.

Mais parfois, la succession de mutations et les déficiences des processus de réparations font que la cellule devient incontrôlable et si elle n'est pas détruite, se multiplie pour former une tumeur. c'est le cancer.

Compaction de l'ADN

Compaction de l'ADN en chromatine et chromosomes, grâce aux histones et nucléosomes

L'ADN, lorsqu'il est étiré mesure 2 m. Pour qu'il puisse entrer dans la cellule, il est compacté et organisé sous forme de chromatine. La chromatine, avec le nucléosome pour unité de base permet d'enrouler d'ADN. L'ADN est enroulé autour des protéines histones comme un fil autour d'une bobine. Les bobines sont les octamères (8 potéines) d’histones (2 copies de chacune).

Les protéines sont des petites molécules exécutant des fonctions dans les cellules. Les histones sont des petites protéines basiques à chargées positivement ce qui permet une interaction forte avec l’ADN qui lui est chargé négativement.
Enroulement d'ADN autour des histones/nucléosomes

Cependant, l’ADN doit rester suffisamment lâche pour rester accessible à l’ensemble des machineries moléculaires de transcription, réplication et réparation.

Les protéines ont deux extrémités. Une extrémité C-terminale ( carboxyl-terminale) et une extrémité N-terminale (amino-terminale). Chaque histone a donc deux extrémités et la N-terminale dépasse du nucléosome.

Cette extrémité N-terminale est sujette à des modifications. Ces modifications sont nécessaires à la régulation de tous les processus biologiques impliquant l'ADN car participant à la régulation de la structure de la chromatine.

Parmi ces modifications, nous avons la méthylation au niveau de la partie N-terminale de l'histone H4.

Le rôle de Set8 dans la compaction de l'ADN et le cancer

L'extrémité N-terminale est une succession d'acide aminés dont la lysine qui est à la 20ème position.

La méthylation de la lysine 20 de l’histone H4 est l’une de ces modifications. La protéine Set8 est l’unique enzyme méthyltransférase (ce qui veut dire que c'est une protéine qui transfère un groupement méthyl (CH3) d'une protéine donneuse à une protéine accepteuse) connue à ce jour pour déposer sur la lysine 20 de l’histone H4 un groupement méthyl, générant ainsi la marque H4K20me1. Cette marque étant présente sur la chromatine active, pourrait donc être associée à la régulation transcriptionnelle des gènes.[1]

Distinguons désormais deux cas : le cas normal et le cas pathologique, éclairant le rôle de Set8 dans le cancer.

a) Cas normal, non pathologique

L’enzyme Set8 à l’origine de cette marque est essentielle au cours du développement des organismes multicellulaires. En effet, les embryons dépourvues de cette enzyme meurent à un stade précoce , suggérant que Set8 joue un rôle important dans le contrôle de la prolifération cellulaire et le maintien de l'intégrité du génome des organismes. [2]

Plusieurs études ont été faites sur le rôle de cette enzyme sur des modèles cellulaires . Ces résultats nous éclairent un peu plus sur le fonctionnement et surtout la dégradation de Set8. Puisque cette enzyme joue un rôle important dans la cellule, la dégradation et la régulation de l'expression de cette protéine est strictement contrôlée.

L'inhibition de l’expression de la protéine Set8 dans des modèles animaux et cellulaires a un impact sur la prolifération et la régulation cellulaire. En effet, des centaines de gènes impliqués dans ces processus biologiques sont ciblés directement par la protéine Set8, suggérant d'autres fonctions en plus de sa fonction d'enzyme.

Mécanisme transcription.png.jpg

Set8 peut jouer un rôle positif ou négatif sur ces gènes. Elle peut réduire ou augmenter la transcription du gène lorsqu'elle est en grande quantité dans la cellule.

Si la quantité d'enzyme Set8 augmente, elle va réduire la transcription du gène (et parfois, la surexpression de Set8 active l'expression de certains gènes).

b) Cas pathologique

Pour un fonctionnement parfait de la cellule, la protéine va jouer son rôle puis être dégradée. Mais parfois, ça ne se passe pas comme ça. Dans ce cas, la protéine ne se dégrade pas ou encore dans d'autres cas, la quantité de départ est déjà énorme. Set8 va ainsi activer plus que nécessaire la transcription de certains gènes. ces gè

Elle peut agir elle-même comme oncogène (protéine augmentant anormalement la prolifération cellulaire).

Cette enzyme peut aussi, de manière surprenante, inactiver l'expression de certains gènes en rendant inaccessible certaines régions de l'ADN conduisant à une hyperactivité cellulaire et causant ainsi la formation de tumeurs.

Notons que la surexpression de Set8 est mauvais signe dans de nombreux cancers (rein, myélome, lymphome). Plus la protéine est là, plus la maladie est dangereuse.

Les nouvelles formes de lutte contre le cancer passe par le rééquilibrage du fonctionnement cellulaire. L’inhibition par des composés chimiques de cette enzyme, pourrait déboucher dans un futur proche vers de nouvelles approches thérapeutiques.

Pour aller plus loin

  1. Karachentsev, D., Sarma, K., Reinberg, D., & Steward, R. (2005). PR-Set7-dependent methylation of histone H4 Lys 20 functions in repression of gene expression and is essential for mitosis. Genes & Development 19(4), 431–435.
  2. Oda, H., Okamoto, I., Murphy, N., Chu, J., Price, S. M., Shen, M. M., Reinberg, D. (2009). Monomethylation of Histone H4-Lysine 20 Is Involved in Chromosome Structure and Stability and Is Essential for Mouse Development. Molecular and Cellular Biology, 29(8), 2278–2295.